迪士尼彩乐园 下载 Nature Aging: 李涛/曹洋/闫小响团队揭示支链氨基酸代谢紧闭促进肌少症发生发展的作用机制及侵略靶点
肌少症（Sarcopenia）是一种与年事联系的肌肉质料和功能徐徐丧失的老年性疾病迪士尼彩乐园 下载，严重影响老年东说念主的生涯质料。当今，我国60岁以上的老年东说念主已达2.97亿，肌少症的患病率跳跃10%。肌少症患者因肌肉功能减退，步履智商受限，也权贵加多心血管疾病风险。
2025年2月5日，四川大学华西病院李涛西宾、中国科学时间大学曹洋西宾和上海交通大学从属瑞金病院闫小响西宾长入在NatureAging杂志上发表了题为"Multi-omicprofilingofsarcopeniaidentifiesdisruptedbranched-chainaminoacidcatabolismasacausalmechanismandtherapeutictarget"的论著。
该盘考系统领略了支链氨基酸（BCAA）代谢紧闭在肌少症发生发展中的要津作用，揭示了BCAA积累导致骨骼肌萎缩的分子机制，并提倡了潜在的颐养靶点。
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领先，作家收罗肌少症（Sarcopenia,S），可能肌少症（Possiblesarcopenia,PS）以及健康东说念主群（Healthyaged,HA）的骨骼肌进行RNA-seq和非靶向代谢组学分析。成果走漏，各异抒发的基因约60%为代谢基因。通过通路分析说明，代谢篡改是肌少症的转录组特征。代谢路线富集分析走漏，氨基酸（包括BCAA）代谢和脂肪酸代谢是肌少症代谢篡改最多的路线。进一步代谢家具集富集分析标明，S和HA之间的各异富集代谢物在BCAA理解代谢中富集，S和PS之间的各异富集代谢物主要在BCAA理解代谢和TCA轮回中富集。因此，肌少症奉陪昭着的代谢篡改（图1）。
图1. 肌少症患者骨骼肌呈现权贵代谢篡改
为了探寻脱手肌少症的遗传决定身分，作家使用随即丛林分析松弛出36个调控肌少症进度的基因。KEGG通路富集分析走漏，这些基因权贵富集于BCAA理解代谢和脂肪酸代谢。GWAS聚积分析揭示，肌少症联系各异抒发基因与BCAA代谢密切联系。进一步，作家整合了主要SNP、随即丛林分析中的前50个mRNAs和各异富集代谢物，通过整合多组学数据分析，明确BCAA代谢紧闭是导致肌少症的诱因（图2）。
图2. 机器学习说明骨骼肌BCAA代谢紧闭是导致肌少症的诱因
为了进一步明确BCAA代谢对肌少症的影响，盘考东说念主员设立了骨骼肌特异性Ppm1k敲除（KO）小鼠模子，与野生型（WT）对照组小鼠比拟，迪士尼彩乐园IIIKO小鼠骨骼肌中的BCAA水平升高，肌肉力量、质料和耐力权贵裁汰。何况，高BCAA喂养进一步加剧骨骼肌毁伤。这些凭据标明，BCAA积累径直毁伤骨骼肌功能。相悖，赐与KO小鼠、当然陈腐小鼠BCAA促进药物（BT2）颐养，均可裁汰骨骼肌中的BCAA浓度，改善骨骼肌功能。遑急的是，单纯摈弃BCAA摄入虽能一定程度上改善肌少症小鼠的骨骼肌功能，但并不行从根底上逆转肌少症的发挥，标明在促进BCAA理解代谢的同期，还应该保证足量的BCAA摄入，这是防治肌少症的要津（图3）。
图3. 促进BCAA代谢可改善KO小鼠骨骼肌功能
临了，为了明确BCAA理解代谢紧闭对肌少症影响的分子机制，作家对WT和KO小鼠的骨骼肌进行RNA-seq分析，发现BCAA代谢紧闭导致骨骼肌mTOR信号、线粒体功能、胰岛素抵挡、PI3K-Akt通路及氧化磷酸化等代谢联系通路权贵篡改。此外，在东说念主类和小鼠骨骼肌中，发现BCAA积累激活mTOR，导致S6激酶（p70S6K）和S6的磷酸化加多，S6激酶和S6是卵白质合成的要津效应器。而过量BCAA不竭激活mTOR也会损害胰岛素明锐性、自噬和线粒体功能紧闭，导致骨骼肌萎缩。为考据BCAA积累是否通过mTOR通路介导肌少症发生，作家对KO小鼠进行雷帕霉素侵略，成果走漏mTOR磷酸化水平裁汰，胰岛素明锐性规复，自噬功能重建，线粒体稳态改善，骨骼肌功能擢升，说明mTOR信号通路尽头激活是BCAA指导肌少症的中枢计制。
总而言之，该盘考发现BCAA代谢紧闭导致过量BCAA在骨骼肌积累，通过不竭激活mTOR，酿成胰岛素抵挡-自噬扼制-线粒体毁伤的恶性轮回，诱发并加快肌少症发挥。促进BCAA理解代谢或扼制mTOR过度激活，均可灵验逆转病理流程，是潜在的临床侵略战略（图4）。
图4. 盘考主要发现汇总图
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（转自：抗陈腐产业定约）迪士尼彩乐园 下载
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