*仅供医学专科东说念主士阅读参考
揭示EGFR突变型NSCLC耐药新机制
撰文 | 羊羊
肺癌是天下关联牺牲的主要原因之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的亚型。多年来，学界在知道NSCLC的分子机制，尤其是表皮滋长因子受体（EGFR）突变的作用等方面取得了进攻推崇。针对这些突变的靶向调节药物——EGFR酪氨酸激酶扼制剂（TKIs），权臣改善患者预后，且具有更优的安全性。但是，尽管EGFR-TKIs在运行调节中取得了奏凯，但捎带这些基因突变的患者仍会出现疾病推崇。关于这些EGFR-TKIs产生耐药的患者，最好的解决方法仍未明确。
2025年1月，海外泰斗期刊Journal of Hematology & Oncology（IF：29.5）在线发表CTONG-1803/ALTER-L001辩论，该辩论是首个针对EGFR突变NSCLC患者特别耐药情景的前瞻性临床西宾，旨在探索安罗替尼与EGFR-TKIs鸠集调节在EGFR-TKIs调节后出现逐步推崇、寡推崇或潜在推崇的晚期NSCLC患者中的疗效与安全性。广东省东说念主民病院吴一龙老师动作辩论通信作家，陈华军老师、涂海燕老师动作共同第一作家。
图1.辩论首页截图
天下首个！探索EGFR突变NSCLC特别耐药情景
安罗替尼是一种多靶点小分子TKI。在未经调节的转念性EGFR突变NSCLC患者中，安罗替尼与克唑替尼的鸠集在ALTER-L004辩论中败泄露雅致的疗效耐受性；FL-ALTER辩论中，安罗替尼鸠集吉非替尼也权臣蔓延了患者无推崇生计期（PFS）。ALTER0303辩论标明，收受安罗替尼动作三线或后续调节的晚期NSCLC患者，得到了雅致的调节恶果。此外，一些有限的回想性辩论标明，EGFR-TKIs与安罗替尼的鸠集是EGFR-TKIs耐药患者的一种可行调节取舍。
但是，很少有前瞻性西宾专注于评估安罗替尼与原EGFR-TKIs鸠集决策在特定推崇情景（包括逐步推崇）的NSCLC患者中的疗效和安全性。基于此，盛开标签、单臂、多中心的II期CTONG-1803/ALTER-L001辩论，旨在评估EGFR-TKIs与安罗替尼鸠集调节在先前EGFR-TKIs调节后出现逐步推崇、寡推崇或潜在推崇的患者中的疗效和安全性。
辩论入组18-75岁，经组织学或细胞学确诊EGFR突变阳性为NSCLC，且在收受EGFR-TKIs调节后出现逐步推崇、寡推崇或潜在推崇的患者。给药决策为安罗替尼（12mg/d）口服2周停1周，以3周为一个周期，EGFR-TKIs赓续原决策使用。辩论主要额外为PFS，次要额外包括6个月和12个月的PFS率、客不雅缓解率（ORR）、疾病遏抑率（DCR） 、总生计期（OS）和安全性。
mPFS达9.1个月，疾病推崇后赓续用药仍获益
▌疗效恶果分析
鸿沟2023年9月4日，入组的120例患者中有72东说念主疾病推崇或牺牲。mPFS为9.1个月（95% CI 6.8-11.7）。6个月和12个月的PFS率划分为68.5%（95% CI 58.7-76.4）和38.8%（95% CI 28.4-49.0）（图2A）。亚组分析见图2B。
收受第一代/第二代和第三代EGFR-TKIs一线调节患者的mPFS划分为9.2个月（95% CI 6.7-12.6）和10.3个月（95% CI 6.1-13.3）（图2C）。有/无脑转念患者的mPFS划分为6.8个月（95% CI 3.5-21.7）和9.2个月（95% CI 6.8-11.7）（图2D）。疾病推崇后，61 例患者（50.8%）脱手收受初次后续抗肿瘤调节（FST）。mOS未训练，12个月的OS率为81.1%（95% CI 71.8-87.5）。从脱手收受一线EGFR-TKIs调节算起，总体mPFS超越20个月。
图2.（A）扫数患者的PFS；（B）PFS亚组分析；（C）一线第1代/第2代和第3代EGFR-TKI调节患者PFS；（D）有和无脑转念患者的PFS
图3 从脱手收受一线EGFR-TKIs调节到全身性疾病推崇时候
此外，患者总体ORR和DCR划分为6.7%（95% CI 2.9-12.7）和87.5%（95% CI 80.2-92.8）。在120例患者中，76例（63.3%）患者的靶病灶大小较基线有所减弱。
图4.扫数患者靶病灶大小最好百分比变化的瀑布图
▌安全性
116例患者（96.7%）陈说了调节工夫出现的不良事件（TEAEs），63例患者（52.5%）陈说了3级或以上的TEAEs。49例（40.8%）患者因出现TEAEs而中断调节或减少剂量，15例（12.5%）患者终结调节。最常见的TEAEs是泻肚（53.3%）、高血压（50.0%）和卵白尿（39.2%）。
▌生物象征物分析
李想强调，AI对于理想汽车意味着全部，其目标是将理想汽车打造成一家领先的人工智能企业，实现人工智能的汽车化，而非仅仅是汽车的智能化，他认为，大模型的出现将使人类发生根本性的改变，汽车也将从工业时代的交通工具，迪士尼彩乐园进化成为人工智能时代的空间机器人。
基于血浆的NGS分析揭示了逐步推崇、寡推崇或潜在推崇的潜在耐药机制（图5A）。在收受第一代/第二代EGFR-TKIs调节的患者中，23.8%（5/21）的患者存在已知的耐药机制，一齐为EGFR T790M突变，2例患者同期存在TP53突变（图5C），76.2%（16/21）的患者耐药机制不解。在收受第三代EGFR-TKIs调节的患者中，一例患者同期出现EGFR D1012Y和TP53突变，两例患者同期出现SMARCA4突变。
推崇时血浆NGS分析败露了与安罗替尼联用后的潜在耐药机制（图5B）。在收受第一代/第二代EGFR-TKIs调节的患者中，与基线比拟，60%（3/5）的患者保留了T790M，3例患者新出现了T790M。关于收受安罗替尼和第三代EGFR-TKIs调节的患者，基线EGFR D1012Y的患者赓续保留，但TP53在推崇时消散，该患者的靶病灶减弱5.1%，病情壮健，PFS为3.7个月。一例患者的SMARCA4消散。
在调节工夫ctDNA样本中EGFR敏锐突变（L858R和19del）的分子动态分析中，EGFR敏锐突变在第三个周期减少或未检测到，而在推崇时加多或再次出现。值得郑重的是，54.5%（6/11）的患者的EGFR突变被断根。EGFR断根/未断根患者的mPFS划分为6.2个月（95% CI 4.8-13.2）和3.4个月（95% CI 2.4-3.7）（P=0.0007）（图5D）。
图5 基因突变分析、潜在耐药机制和EGFR敏锐突变分子动态分析
为患者提供有用、粗拙、耐受性雅致的调节新取舍
CTONG-1803/ALTER-L001辩论是首个前瞻性探索抗血管生成小分子药物鸠集EGFR-TKIs在特定EGFR-TKIs推崇情景中的辩论。该辩论达到了主要额外，恶果败露，安罗替尼鸠集EGFR-TKIs在一线EGFR-TKIs调节后出现逐步推崇、寡推崇或潜在推崇的NSCLC患者中，mPFS达到了9.1个月。关于一线收受第三代EGFR-TKIs调节的患者，中位PFS为10.3个月，与一线收受第一代/第二代EGFR-TKIs调节的患者（9.2个月）同样。
亚组分析败露，扫数患者（包括抽烟者或存在脑转念的患者）均能从鸠集调节中获益。既往辩论（如ASPIRATION和LUX-Lung 5）曾陈说在推崇后赓续使用EGFR-TKIs的潜在益处，而CTONG-1803/ALTER-L001辩论的恶果进一步守旧了这一不雅点。
在耐药机制方面，该辩论初次探索了在逐步推崇、寡推崇或潜在推崇阶段以及安罗替尼鸠集调节后的耐药机制。恶果败露，与既往报说念的EGFR-TKIs得到性耐药机制不同，该辩论中耐药机制相对粗拙，且缺少可靶向的改换。此外，辩论还发现54.5%的患者在调节的第三个周期结束了EGFR敏锐突变的断根，且断根患者的中位PFS权臣更长。这标明早期断根EGFR突变可能是臆测EGFR-TKIs鸠集安罗替尼疗效的标的。
该辩论存在一些局限性。领先，这是一项单臂辩论，未诞生单独使用EGFR-TKIs的对照组，因此无法笃信聚盘算谋中各组分的孝敬。其次，好多适合寡推崇界说的患者更稳妥收受局部调节，因此未纳入本辩论。此外，该辩论中寡推崇或潜在推崇患者的样本量较小，且收受奥希替尼调节的患者数目有限，指示需要更大样本量的辩论来得到更可靠的恶果。
要而言之，CTONG-1803/ALTER-L001辩论标明，EGFR-TKIs鸠集安罗替尼的调节计谋不仅蔓延了原EGFR-TKIs的临床获益，还为特定推崇情景（如逐步推崇）的患者提供了一种有用、粗拙且耐受性雅致的调节取舍。畴前需要更大样本量和立时对照联想的辩论来进一步探索这一调节决策的价值。
参考文件：
[1]Chen, HJ, et al. A phase II trial of anlotinib plus EGFR-TKIs in advanced non-small cell lung cancer with gradual, oligo, or potential progression after EGFR-TKIs treatment（CTONG-1803/ALTER-L001）. J Hematol Oncol 18, 3（2025）.
精彩资讯等你来
拖累剪辑：Sheep
*医学界起劲其发表实质专科、可靠，但分歧实质的准确性作念出答允；请关联各方在遴荐或以此动作决策依据时另行核查。